Проблема невынашивания беременности – одна из основных проблем современного акушерства. В настоящее время частота невынашивания беременности колеблется от 10 до 25% в популяции и зависит от множества факторов. В I триместре данный показатель может достигать 50%, во II триместре – 20%, в III триместре – 30%. Невынашиваниембеременности считаетсясамопроизвольное прерывание от зачатиядо 37 недели. Невынашивание беременности до 22 недель относится к самопроизвольным выкидышам (абортам). Прерывание беременности с 22 по 37 неделю, когда рождается незрелый жизнеспособный ребёнок с массой тела 500-2500 г ростом 25-45 см называется преждевременными родами. Существует понятие «привычное невынашивание» – это неоднократное самопроизвольное прерывание беременности (2-3 раза) и более (по разным рекомендациям), нередко на ранних сроках беременности. Дети, рожденные от преждевременных родов, считаются недоношенными, они рождаются незрелыми и характеризуются высоким уровнем заболеваемости и смертности. Недоношенность означает недостаток развития плода, проявляющийся низкой массой при рождении, физической незрелостью и наличием гестационного возраста менее 37 недель (259 дней). Сочетание этих трёх основных критериев позволяет считать новорождённого ребёнка недоношенным.

 

В последние годы количество преждевременных родов остается относительно стабильным, уровень данного показателязависит от развития перинатальной медицины в стране. Факторами риска невынашивания беременностиявляются: социально-биологические – низкий уровень дохода и уровень образования, недостаточное питание, работа, связанная с физическим напряжением, психо-социальные стрессы. Акушерско-гинекологический анамнез: возраст первородящей матери менее 16 и более 35 лет, преждевременные роды в анамнезе, отягощенный акушерский анамнез. Наличие экстрагенитальной патологии ипривычных интоксикаций (алкоголизм, курение), наркомания. Осложнения беременности: многоплодие, многоводие, тазовое предлежание плода, предлежание и отслойка плаценты, внутриматочная инфекция, внутриутробное инфицирование плода, артериальные гипертензии во время беременности.

 

Причины привычного невынашивания беременности многочисленные и разнообразные. Обследование и выяснение возможных причин должно проводиться вне беременности. Основными этиологическими факторами, приводящими к привычному невынашиванию беременности являются следующие: генетические нарушения, которые наследуются от родителей или возникаютчаще всего в виде транслокаций или инверсий хромосом; эндокринные нарушения (первичная недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперандрогения, сахарный диабет 1 и 2 типа, заболевания щитовидной железы и др.), которые ведут к формированию НЛФ. Инфекционные заболевания, чаще обусловливающие прерывание беременности на более поздних сроках. Иммунные причины невынашивания (ауто и аллоиммунные), наследственные и приобретенные тромбофилические нарушения, патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмикоцервикальная недостаточность). Достаточно часто у женщин с привычным невынашиванием беременности отмечается сочетание нескольких указанных причин. На разных сроках беременности существуют свои критические периоды, для которых характерны различные этиологические факторы развития привычного невынашивания. Знание этих периодов позволяет практическому врачу с достаточно высокой долей вероятности заподозрить наличие той или иной патологии. Прерывание беременности до 5-6 недель чаще всего обусловлено генетическими и иммунологическими нарушениями: аномалиями кариотипа эмбриона, степенью совместимости антигенов родителей по системе HLA, индивидуальным повышением в организме матери уровня NK клеток и провоспалительных цитокинов [4]. Согласно современной теории, антигены плода могут быть распознаны материнской иммунной системой уже на 2 – 3 день после оплодотворения, а полное развитие данная иммунологическая реакция получает к 15 – 16 дню беременности. Понимание клиницистами этого факта оказывает значительное влияние на подходы к ведению женщин с привычным невынашиванием, так как свидетельствует о необходимости очень раннего начала терапевтического воздействия на иммунологические процессы, происходящие в организме беременной. В 2004 г. было проведено первое клиническое исследование, результаты которого показали постоянное увеличение концентрации PIBF (прогестерон-индуцированного блокирующего фактора) в моче беременных вплоть до 37-й недели беременности и его снижение на более поздних сроках беременности. Другое исследование, проведенное годом позже, установило наличие позитивной корреляции между низким уровнем PIBF в ходе беременности и риском невынашивания. Так, если PIBF определялся, частота невынашивания беременности составляла 17%, а если этот фактор не выявляли – 28%. Таким образом, информация о содержании PIBF в моче на ранних сроках беременности (3-5 недель) может дать представление о ее прогнозе.

Исходя из вышеизложенного, одним из наиболее эффективных методов терапевтического воздействия при угрожающем аборте является использование дидрогестерона – высокоселективного ретроизомера прогестерона (исследования ПИБФ проведены именно с применением дидрогестерона), обладающего высоким сродством к прогестероновым рецепторам. Прерывание беременности на сроке 7-9 недель в основном связано с гормональными нарушениями: НЛФ любого генеза, гиперандрогенией (надпочечникового, яичникового или смешанного генеза), сенсибилизацией к гормонам (появление антител к чХГ, прогестерону). По данным Сидельниковой В.М. около 10% женщин с привычной потерей беременности имеют антитела к эндогенному прогестерону [2]. Следовательно, назначение им прогестерона не может играть роль в сохранении беременности, и у данной категории больных целесообразно предпочесть применение высокоселективных аналогов прогестерона, в частности, дидрогестерона. При прерывании беременности в 10-16 недель необходимо исключить такие причины, как аутоиммунные нарушения, в том числе антифосфолипидный синдром, тромбофилические нарушения (наследственная тромбофилия, избыток гомоцистеина и др.). После 16 недель за прерывание беременности ответственны такие патологические процессы, как инфекции различной этиологии, истмикоцервикальная недостаточность, тромбофилические нарушения, которые ведут к развитию плацентарной недостаточности и тяжелым осложнениям беременности (отслойке плаценты, задержке внутриутробного развития плода, гестозам и др.). К анатомическим изменениям половых органов относятся инфантилизм, пороки развития матки, истмикоцервикальная недостаточность, травматические повреждения матки при абортах и родах, опухоли матки. Воспалительные заболевания матки и влагалища приводят к спаечным процессам, анатомо-функциональным изменениям половой системы женщины, что в свою очередь может явиться причиной самопроизвольного прерывания беременности. Определённая роль принадлежит влагалищной инфекции (трихомониаз, микоплазмоз, хламидиоз). Особого внимания заслуживают вирусные инфекции (краснуха, герпес, грипп, цитомегаловирус), возбудители которых проникают через плацентарный барьер и вызывают внутриутробное инфицирование плода.

 

Следует отметить, что гормональные нарушения очень часто сопряжены с бесплодием, как первичным, так и вторичным, а значит и подход к лечению НЛФ также должен различаться. Причинами НЛФ может быть гиперсекреция ЛГ, гипосекреция ФСГ, гипоэстрогения, гиперандрогения. Нужно помнить, что НЛФ может быть связана и с поражением рецепторного аппарата эндометрия, при котором он не воспринимает тот нормальный уровень гормонов, которые продуцируют яичники. НЛФ формируется и у женщин, у которых есть хронический эндометрит, сопровождающийся высоким уровнем провоспалительных цитокинов. Наиболее частой причиной формирования НЛФ у женщин с привычной потерей беременности является гипосекреция ФСГ и гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула. В результате этого происходит неполноценное развитие фолликула. Беременность может наступить, но вследствие незначительного количества гранулезных клеток образуется неполноценное желтое тело и снижается продукция прогестерона. У женщины с такими нарушениями отмечается высокий уровень ЛГ, низкий уровень ФСГ, гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула и формируется либо невынашивание беременности, либо бесплодие эндокринного генеза. Подходы к терапии при этом состоянии будут совершенно отличаться от таковых при поражении рецепторного аппарата эндометрия. При НЛФ, обусловленной поражением рецепторного аппарата эндометрия, по данным УЗИ выявляется тонкий эндометрий, его слоистость отсутствует, определяется изменение маточного кровотока. При этом уровень гормонов в крови находится в пределах нормы. НЛФ определяется по данным тестов функциональной диагностики. Такие исследования необходимы для того, чтобы окончательно подтвердить или опровергнуть наличие у пациентки поражения рецепторного аппарата эндометрия. Причиной формирования НЛФ может быть также избыток андрогенов. Нормальное количество андрогенов также играет очень важную роль в развитии фолликула, так как является субстратом для ФСГ-индуцированной ароматизации в эстрогены. При высоком уровне андрогенов процессы их ароматизации в эстрогены нарушаются, и в таком случае в сыворотке крови пациенток отмечается повышение уровня эстрона, а не эстрадиола. Высокий уровень эстрона ингибирует ФСГ и запускает тот же процесс, который имеет место при гипоэстрогении. Вопрос диагностики состояния эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности заслуживает пристального внимания. При поражении эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности при проведении диагностики выделяются следующие три основные варианта в зависимости от его структуры и характера кровотока в сосудах матки. Первый тип имеется у 45% обследованных пациенток и характеризуется нормальной толщиной эндометрия при сниженных показателях гемодинамики в сосудах матки. В данном варианте нет серьезных гормональных нарушений у женщины, и секреторная трансформация эндометрия происходит нормально. Часто у таких пациенток присутствуют иммунные нарушения, отмечается высокий уровень провоспалительных цитокинов и нарушения кровотока. Им целесообразно проводить иммуномодулирующую терапию и назначать препараты, способствующие восстановлению кровотока, например, дипиридамол. Второй тип патологии эндометрия диагностируется у 30% женщин. По данным УЗИ у них выявляют выраженную гипоплазию эндометрия и нормальные показатели маточной гемодинамики. У таких пациенток имеет место гормонально обусловленная гипоплазия эндометрия, и им показана гормональная поддержка, как до беременности, так и во время беременности, в частности, назначение препарата дидрогестерон, при необходимости в сочетании с эстрогенами, с целью предгравидарной подготовки. Третий вариант патологии встречается практически у каждой четвертой женщины с привычной потерей беременности и по данным УЗИ характеризуется сочетанием гипоплазии эндометрия со сниженными показателями кровотока в базальных и спиральных артериях матки. Это наиболее сложная категория больных, которым нужно проводить очень длительную подготовку эндометрия к беременности и восстанавливать кровоток, а также корригировать иммунные нарушения, которые очень часто сопровождают данный вариант патологии эндометрия. Женщинам этой группы показана терапия как гормональными, так и вазоактивными средствами. Назвать объективную причину прерывания беременности возможно лишь при наличии несовместимых с жизнью генетических нарушений у эмбриона, что бывает достаточно редко. Во всех остальных случаях причина привычного невынашивания только предполагается или вовсе остается неизвестной. В результате многочисленных научных исследований выявлено множество обстоятельств, способных нарушить нормальное течение беременности. Среди известных факторов привычного невынашивания беременности ведущее место занимают эндокринные и иммунологические, доля которых в сумме составляет около 75%.

В комплексной терапии пациенток с привычным невынашиванием беременности, обусловленной различными гормональными нарушениями, в настоящее время широко используются гестагены. В восьмидесятых годах XX столетия экспертами ВОЗ было высказано мнение о том, что использование прогестерона в акушерской практике допустимо только у тех женщин, у которых есть НЛФ. Сегодня об эффектах половых стероидов и механизмах их действия ученым известно гораздо больше.
Так, профессор Schindler А.Е. [5], приводит данные о биологической активности препаратов гестагенов. Доказано, что прогестероны и дидрогестерон не обладают андрогенной активностью, поэтому они могут применяться в акушерской практике как на этапе подготовки к беременности, так и при беременности. При этом известно, что эндогенный прогестерон имеет сродство к рецепторам глюко- и минералокортикоидов, в то время как дидрогестерон практически лишен такой активности. С этим, по-видимому, связан меньший седативный и снотворный эффект дидрогестерона по сравнению с прогестеронами. По данным Pelinescu–Onciul, D., дидрогестерон является одним из немногих синтезированных гестагенов, лишенных андрогенной активности, что еще более расширяет возможности его использования в акушерско-гинекологической практике [3]. Сегодня можно сказать, что дидрогестерон – лучший высокоселективный гестаген (синтезированный прогестерон растительного происхождения, молекула которого при облучении УФ-лучами приобретает изогнутую структуру) который способствует секреторной трансформации эндометрия, не обладает андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен и не воздействует на систему гипоталамус – гипофиз – яичник, систему гемостаза. Последнее обстоятельство очень важно для пациенток с привычным невынашиванием, потому что практически у 30% женщин наблюдаются тромбофилические осложнения. Для любой НЛФ эндокринного генеза и НЛФ, обусловленной избытком провоспалительных цитокинов и активацией иммунокомпетентных клеток, характерен единый механизм прерывания беременности: активация иммунных клеток, запуск нарушений коагуляции на локальном уровне и в конечном итоге происходит отторжение эмбриона. Если беременность все же сохраняется, в дальнейшем может развиться плацентарная дисфункция и сопровождающие ее акушерские осложнения: задержка внутриутробного развития плода, отслойка плаценты, развитие преэклампсии во второй половине беременности. Устранить описанные нарушения на этапе существующей беременности практически невозможно, поэтому женщины с привычным невынашиванием беременности обязательно должны быть обследованы до наступления следующей беременности. Нужно установить генез НЛФ, определить толщину эндометрия и состояние кровотока, уровень прогестерона в крови.

 

Мероприятиями подготовки этих женщин к беременностиявляются следующие этапы. Если НЛФ является гормонально обусловленной (гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула) целесообразно проводить циклическую гормональную терапию (2-3 цикла), особенно у женщин с тонким эндометрием. Для этого рекомендуется назначение с первого дня цикла препарата Дюфастон в дозе 10 мг, а с 14 по 25 день цикла, при необходимости, в сочетании с эстрогенами, с целью предгравидарной подготовки. Если на фоне такой терапии нормализуются процессы овуляции и формируется нормальная толщина эндометрия, возможно планирование беременности. Если же этого не происходит, проводят стимуляцию овуляции. Женщинам, у которых содержание эстрогенов находится в пределах нормы, но имеется сопутствующая патология, такая как эндометриоз, аномалии развития матки, внутриматочные синехии, хронический эндометрит, наряду с терапией данных заболеваний рекомендуется прием 10 мг дидрогестерона во вторую фазу цикла в течение 2-3 циклов подряд с целью лечения НМЦ. При поражении рецепторного аппарата эндометрия, можно применить циклическую гормональную терапию в сочетании с антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) на фоне назначения вспомогательных методов лечения, таких как физиотерапия, иглорефлексотерапия, метаболическая терапия. Этот подход позволяет усилить маточный кровоток и немного повысить восприимчивость рецепторного аппарата эндометрия. При поражении рецепторного аппарата эндометрия показано назначение небольших доз хорионического гонадотропина (ХГ) 750-1500 Ед 1 раз в неделю, который увеличивает рецептивность эндометрия и обеспечивает более полноценное течение беременности. За счет своей молекулярной изогнутой структуры, дидрогестерон не влияет на терморегулирующий центр в гипоталамусе, что позволяет осуществлять контроль над проводимым лечением по графику базальной температуры. Избегая полипрагмазии, недопустимой в первом триместре беременности, за счет монотерапии дидрогестероном можно нивелировать не только эндокринные факторы, но и иммунологические нарушения, препятствующие нормальному течению беременности. При этом надо отметить, что доза препарата в случае угрозы прерывания беременности 4 таблетки (40 мг) однократно, затем по 1 таблетки (10 мг) через каждые 8 ч до исчезновения симптомов, а при привычном невынашивании – по 1 таблетке (10 мг) в сутки до 20-й недели беременности и лечение необходимо начинать до зачатия [1,6].

 

Решение о назначении гестагена принимается врачом, который проводит подготовку к беременности строго индивидуально для каждой женщины. Среди всех препаратов гестагеновнаиболее часто отдается предпочтение именно применению Дюфастона, как высокоселективному эффективному препарату, и особенно у тех пациенток, у которых неэффективны препараты прогестерона, вводимые вагинально. Это женщины с угрозой прерывания беременности и кровотечением из половых путей, отслойкой хориона и ретрохориальной гематомой по данным УЗИ, женщины с выраженным дисбиозом влагалища и др. Назначение прогестерона не показано также женщинам с сенсибилизацией к эндогенному прогестерону. Безусловно, наилучшим подтверждением эффективности и высокого профиля безопасности препарата Дюфастон является многолетний положительный мировой опыт его применения. Сегодня этот препарат зарегистрирован и успешно используется в более чем 106 странах мира. Дидрогестерон является препаратом с доказанной эффективностью для лечения привычного невынашивания беременности, т.к. способен воздействовать на два вида наиболее частых нарушений, приводящих к привычному невынашиванию беременности. По фармакологическому действию схож с эндогенным прогестероном, поскольку быстро связывается с рецепторами прогестерона, и к его преимуществам можно отнести: высокую скорость действия, предсказуемую биодоступность, возможность перорального приема, избирательный прогестагенный эффект, отсутствие андрогенного и эстрогенного эффектов, отсутствие седативного и снотворного действия. Для клинициста особенно важны прогнозируемый эффект, а также изученный безопасности по отношению к организму матери и плода.

Автор: Копобаева Ирина Леонидовна, зав.кафедрой акушерства и гинекологии КГМУ, врач акушер-гинеколог высшей категории, независимый аккредитованный эксперт РК, член Ученого Совета КГМУ

---

Список литературы

1. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием [Текст] : метод.пособия и клинические протоколы / В.М. Сидельникова. – 3-е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2013. – 224 с.

2. Сидельникова В. М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 351 с.

3. Pelinescu–Onciul, D. Using dydrogesterone in subchorionic hematomas treatment [Text] / D. Pelinescu–Onciul // Gynecological Endocrinology. – 2007. – Vol. 23, Suppl. 1. – P. 77–83.

4. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M, et al. Redirection of cytokine production by lymphocytes from women with pre-term delivery by dydrogesterone. Am J ReprodImmunol. 2007 Jul;58(1):31–8. X-2, X-3. [PubMed]

5. Schindler, A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium [Text] / A.E. Schindler // Maturitas. – 2009. – Vol. 65, Suppl. 1. – S. 3–11.

6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства, УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «16» 01 2014г. № 24